¿Cuál es el síndrome de Covid largo?

A estas alturas, y tras más de dos años de pandemia, es claro que la covid-19 es una enfermedad que llegó para quedarse. Justo como ocurre con otras enfermedades virales, los humanos hemos convivido con los virus desde los orígenes de la humanidad, y esto lo sabemos porque de los cerca de 22,000 genes que componen nuestro genoma, aproximadamente, el 8% (cerca de 1,700), son fragmentos remanentes de virus que en algún momento infectaron a nuestros ancestros hace varios millones de años [1]. Esos virus nos infectaron e “insertaron” su genoma (o fragmentos de este) en el nuestro y ahí permanecen de forma silenciosa hasta el día de hoy.

Así, mediante la detección y análisis de fragmentos de secuencias genéticas que distintas epidemias virales dejaron en el genoma humano se ha sugerido, por ejemplo, que los Neandertales infectaron a los ancestros de los humanos europeos modernos con un virus (y quizás más) hace cerca de 50,000 años [2]. De igual forma, hoy se reconoce que el virus de la hepatitis B infectó a los humanos por primera vez hace unos 7,000 años [3]. La convivencia cotidiana con estos patógenos es casi obligatoria, como lo demuestra la actual pandemia de covid-19. Y seguramente, en los años venideros aparecerán nuevos virus que pongan una vez más en riesgo a la población humana. Es casi inevitable.

Hoy se sabe que cuando una persona ha sido expuesta a la actual variante del SARS-CoV-2, el periodo de incubación es de cerca de cuatro a cinco días. La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha reportado que la mayoría de los casos positivos de covid-19 manifiesta la forma leve u asintomática de la enfermedad, de la que los enfermos se pueden recuperar en cerca de dos semanas sin mayores complicaciones. Los síntomas más comunes son fiebre, dolor de garganta, tos, dolor de cabeza, dolor muscular, pérdida del gusto y el olfato, y diarrea.

Sin embargo, para agosto del año 2020, la OMS reconoció la existencia de algunos casos en los que los síntomas de la fase post-aguda de la infección por SARS-CoV-2 se prolongaron por varias semanas o meses, a lo que se le ha llamado “síndrome de covid-largo” (o long-covid en inglés). También se reportó que durante este periodo “extendido” se podían observar nuevos síntomas (fatiga, problemas neurológicos, neurodegenerativos, psiquiátricos y cognitivos, especialmente, uno conocido como niebla mental), además de los ya descritos [4]. Un estudio reciente ha demostrado que para los pacientes con covid-19 persistente (otra forma de denominar el covid-largo), la recuperación total podría tomar más de un año [5], lo que implica, desafortunadamente, que el síndrome de covid-largo podría tener un impacto crítico en los sistemas de salud del mundo [6].

En la actualidad, no sólo existe una notable falta de claridad sobre los factores que disparan el síndrome de covid-largo, sino que no existen características bioquímicas o radiológicas que ayuden a definir su diagnóstico. Obviamente, al no poder diagnosticarlo, no existen tratamientos que contrarresten su efecto, ni guías de rehabilitación. Esto claramente tiene un impacto en los costos de atención médica, ya sea pública o privada, así como importantes pérdidas en la productividad. De acuerdo con algunos investigadores, el síndrome de covid-largo se ha convertido en un reto médico de primer orden.

Pero, ¿qué provoca los síntomas neurológicos del síndrome de covid-largo?

Si bien la información existente es escasa y dispersa, algunos estudios científicos han comenzado a presentar algunas evidencias interesantes sobre esto. Obviamente, se ha sugerido que es el propio SARS-CoV-2 el causante de este síndrome. De alguna forma, el virus es capaz de atravesar las barreras que mantienen al cerebro aislado de patógenos. Si bien se han sugerido varias posibilidades de la forma en la que el virus puede entrar al cerebro [7], son escasos los estudios que hayan demostrado que el SARS-CoV-2 sea capaz de invadir y replicarse en las neuronas (un estudio demostró que el virus es capaz de infectar un muy bajo número de neuronas maduras, pero que no se replicó ni dispersó posteriormente) y, por lo tanto, sea incapaz de generar daño neurológico [8].

Los efectos del SARS-CoV-2 en el cerebro están lejos de estar plenamente comprendidos. Sin embargo, la evidencia que se ha acumulado sugiere que el problema principal podría radicar en la magnitud de la respuesta inmune para defender este órgano de los efectos del virus.

El sistema nervioso central de vertebrados e invertebrados posee, entre otros, un tipo de células llamadas microglías, que son parientes cercanos de otras células, los macrófagos del sistema inmune. Las microglías, a diferencia de las neuronas, no participan en la transmisión de los impulsos eléctricos, sino que confieren protección inmune al sistema nervioso (incluido el cerebro). Las células de la microglía se especializan, entonces, en la defensa inmune fagocitando (devorando) cualquier elemento extraño que representa una amenaza potencial para las neuronas.

En condiciones fisiológicas normales, las microglías recorren el cerebro eliminando los desechos de las neuronas y fagocitando células apoptóticas (aquellas que se encuentran en un proceso de muerte genéticamente programada). Sin embargo, cuando las neuronas se ven amenazadas por una infección bacteriana o viral envían señales para activar a las microglías.

Hay dos estados básicos de activación de las microglías: el estado M1, en donde estas células responden generando citoquinas (proteínas de bajo peso molecular que desempeñan un papel clave en el proceso inflamatorio) y quimiocinas (proteínas que estimulan la “migración” de leucocitos ─los glóbulos blancos de nuestra sangre─, al sistema nervioso para combatir la infección). Por otro lado, el estado M2 es aquel en el que las microglías secretan moléculas con capacidad antiinflamatoria, lo que facilita la fagocitosis de restos celulares.

Las citoquinas actúan como mensajeros al informar y coordinar la respuesta de las células del sistema inmune ante una infección. Durante un proceso infectivo, las microglías en estado M1 liberan citoquinas para enviar un mensaje que indique a las células del sistema inmune que la respuesta debe ser más “agresiva”. Estas citoquinas se han asociado a procesos de inflamación; entre las más reconocidas están las interleucinas (ILs), los interferones y los factores de necrosis tumoral (TNFs) que son las encargadas de activar células del sistema inmune como macrófagos, neutrófilos o células T. Otras citoquinas con actividad antiinflamatoria (IL-4 o Il-10, por ejemplo) “avisan” a las células del sistema inmune que la respuesta ha sido suficiente y que se ha vencido al agente invasor.

Sin embargo, ocasionalmente, el balance entre las respuestas proinflamatoria y antiinflamatoria se descontrola y reina el caos.

Así, los niveles circulantes de las citoquinas proinflamatorias aumentan significativamente (lo que se conoce como tormenta de citoquinas) y su efecto no puede ser contrarrestado por las citoquinas antiinflamatorias. De este modo, las células del sistema inmune se acumulan en el sitio de la infección y tienen, además de eliminar al agente patógeno, efectos devastadores sobre algunos órganos como los pulmones, riñones y el cerebro [9].

De esta manera, la evidencia sugiere que cuando el SARS-CoV-2 llega al cerebro, las microglías responden liberando agentes que promueven la acumulación de células del sistema inmune para eliminar el virus, generando un proceso inflamatorio. Desafortunadamente, son estos mismos agentes los que pueden dañar vasos sanguíneos y células cerebrales, lo que se ha asociado a los síntomas neurológicos del síndrome de covid-largo. Por esta razón, algunos autores afirman que esta manifestación podría ser considerada un estado de “autoinmunidad cerebral”10.

Aún es prematuro poder concluir que este es el principal o único mecanismo de daño neurológico que se produce en personas con covid-19 persistente. Pero la evidencia acumulada es importante para poder desarrollar tratamientos que disminuyan sus efectos. Además, esto nos debe llevar, nuevamente, a reflexionar sobre la enorme responsabilidad que los individuos deberíamos tener para evitar la transmisión de este virus y, de esta manera, reducir las posibilidades de que nuestros compañeros, amigos, familiares y el resto de la sociedad pueda sufrir las consecuencias de esta enfermedad.

Referencias

[1] Li, W.H., Gu, Z., Wang, H., y Nekrutenko, A. 2001. Evolutionary analyses of the human genome. Nature, 409(6822):847-849.

[2] Enard, D., y Petrov, D.A. 2020. Ancient RNA virus epidemics through the lens of recent adaptation in human genomes. Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological sciences, 375(1812), 20190575.

[3] Krause-Kyora, B., Susat, J., Key, F.M., Kühnert, D., Bosse, E., Immel, A., Rinne, C., Kornell, S. C., Yepes, D., Franzenburg, S., Heyne, H.O., Meier, T., Lösch, S., Meller, H., Friederich, S., Nicklisch, N., Alt, K.W., Schreiber, S., Tholey, A., Herbig, A., … Krause, J. 2018. Neolithic and medieval virus genomes reveal complex evolution of hepatitis B. eLife, 7, e36666.

[4] Krishnan, K., Lin, Y., Prewitt, K.M., y Potter, D.A. 2022. Multidisciplinary Approach to Brain Fog and Related Persisting Symptoms Post COVID-19. Journal of health service psychology, 1–8. Advance online publication. https://doi.org/10.1007/s42843-022-00056-7.

[5] Huang, L., Yao, Q., Gu, X., Wang, Q., Ren, L., Wang, Y., Hu, P., Guo, L., Liu, M., Xu, J., Zhang, X., Qu, Y., Fan, Y., Li, X., Li, C., Yu, T., Xia, J., Wei, M., Chen, L., Li, Y., … Cao, B. 2021. 1-year outcomes in hospital survivors with COVID-19: a longitudinal cohort study. Lancet, 398(10302), 747–758.

[6] Phillips, S., y Williams, M.A. 2021. Confronting our next national health disaster – Long-Haul Covid. The New England Journal of Medicine, 385(7), 577–579.

[7] Theoharides T.C. 2022. Could SARS-CoV-2 spike protein be responsible for Long-COVID syndrome? Molecular Neurobiology, 1–12. Publicación en línea avanzada. https://doi.org/10.1007/s12035-021-02696-0

[8] Bauer, L., Lendemeijer, B., Leijten, L., Embregts, C., Rockx, B., Kushner, S.A., de Vrij, F., y van Riel, D. 2021. Replication kinetics, cell tropism, and associated immune responses in SARS-CoV-2- and H5N1 virus-infected human induced pluripotent stem cell-derived neural models. mSphere, 6(3), e0027021.

[9] Mishra, R., y Banerjea, A.C. 2020. Neurological damage by coronaviruses: A catastrophe in the queue!. Frontiers in immunology, 11, 565521.

[10] Gupta, M., y Weaver, D.F. 2021. COVID-19 as a Trigger of Brain Autoimmunity. ACS Chemical Neuroscience, 12(14), 2558–2561.

Autores

El doctor Arturo Sánchez-Paz, el maestro de ciencias Fernando Mendoza-Cano y el maestro en ciencias Trinidad Encinas-García están adscritos al Laboratorio de Virología del Centro de Investigaciones Biológicas del Noroeste (Cibnor), Unidad Hermosillo.

Contacto: asanchez04@cibnor.mx.

• Laboratorio de Virología. Centro de Investigaciones Biológicas del Noroeste S. C. (Cibnor). Unidad Hermosillo. Hermosillo, Sonora. México.