Vacunas contra COVID-19 deben ser seguras

El 16 de septiembre, en pleno festejo patrio, Ernesto Herrera saltó a la fama al convertirse en el primer mexicano en el mundo en recibir una vacuna contra la COVID-19. Participa en un pequeño ensayo clínico fase 2 de la farmacéutica Johnson & Johnson (J&J) que inició a finales de agosto y donde se probará administrar una o dos dosis de su vacuna experimental para comparar la respuesta inmune en un estimado de 550 voluntarios sanos.

En septiembre, J&J también inició un estudio fase 3 (última etapa del proceso de investigación con humanos), que incluirá, de acuerdo a un comunicado al canal de televisión por subscripción estadounidense CNBC, “hasta 60,000 participantes en lugares donde hay una alta incidencia”, convirtiéndolo en el ensayo más grande para una vacuna contra el coronavirus.

En comparación, otras compañías farmacéuticas como Moderna o Pfizer, que iniciaron estudios fase 3 para sus vacunas experimentales en julio, estiman contar con hasta 30,000 y 44,000 participantes, respectivamente.

El ensayo clínico de J&J se extenderá por más de dos años y evaluará en voluntarios sanos la seguridad y protección adquirida con una sola dosis de la vacuna en México, Estados Unidos, Argentina, Brasil, Chile, Colombia, Perú, Filipinas, Suráfrica y Ucrania.

“Es muy importante que estos ensayos fase 3 se lleven a cabo en México porque nuestra población es muy diversa”, dijo a Crónica Martha Viveros Sandoval, química farmacobióloga especialista en inflamación y endotelio, quien colabora con la University of Oxford del Reino Unido en el desarrollo y prueba de una vacuna contra zika y chikungunya.

“Tenemos características genéticas que no se repiten en otras poblaciones y una alta prevalencia de obesidad, sobrepeso y diabetes lo que hace que la población mexicana sea especialmente vulnerable a desarrollar enfermedad grave por COVID-19”, añadió la también titular del Laboratorio de Hemostasia y Biología Vascular de la Universidad Michoacana de San Nicolás de Hidalgo.

Mauricio Rodríguez Álvarez, profesor de microbiología y parasitología de la Facultad de Medicina de la UNAM agregó que “a las autoridades regulatorias también les interesa que los medicamentos y vacunas se prueben en las condiciones locales y se demuestre que son seguras y efectivas en el país”. Rodríguez Álvarez fue durante ocho años Gerente de Investigación y Desarrollo de Vacunas Virales en los Laboratorios de Biológicos y Reactivos de México (BIRMEX).

COMPETENCIA. A la fecha, 42 vacunas se investigan en ensayos clínicos con humanos, 10 de ellas en fase 3, y al menos 93 están en investigación preclínica. Entre las vacunas en pruebas fase 3 más avanzadas se encuentran la de Moderna, Pfizer y Astra Zeneca. Más recientemente, la compañía estadounidense Novavax lanzó un estudio fase 3 con 10,000 voluntarios en el Reino Unido y en octubre lanzará otro en Estados Unidos, de acuerdo al periódico New York Times.

Junto con J&J, estas cinco compañías han recibido grandes cantidades de dinero del gobierno de los EUA a través de un programa federal conocido como Operation Warp Speed, para asegurar millones de dosis en caso de que las vacunas funcionen.

La compañía china CanSino Biologics obtuvo buenos resultados en sus ensayos Fase 1 y 2, comenzando en agosto un ensayo fase 3 en Arabia Saudita, Pakistán y Rusia, de acuerdo a reportes en varios medios, aunque desde junio la vacuna experimental recibió la aprobación del gobierno chino como “medicamente especialmente necesario” para comenzar a vacunar sin completar las pruebas clínicas.

Otras dos vacunas chinas se encuentran también en pruebas fase 3: la de Sinovac Biotech que prueba su vacuna en Brasil e Indonesia y otras dos que comercializa la compañía privada Sinopharm y que se estudian en los Emiratos Árabes Unidos, Argentina, Perú y Marruecos.

El 14 de septiembre se dio a conocer que una de estas vacunas experimentales también recibió “aprobación de emergencia” en los EAU para utilizarla en personal de salud aún cuando los estudios fase 3 apenas iniciaron en julio.

Finalmente, la vacuna rusa del Gamaleya Research Institute, llamada Sputnik V, generó gran controversia al recibir en agosto “aprobación del gobierno para su uso” apenas con estudios muy pequeños fase 1/2 y antes de comenzar un estudio fase 3 reportó el New York Times.

Tras las críticas recibidas, abcNEWS señaló que el gobierno ruso aclaró que se trataba de un “certificado condicional de registro” y anunció que llevaría a cabo un ensayo fase 3, primero con 2,000 voluntarios que luego amplió a 40,000 en países como México, Brasil y la India, esto aún sin haber publicado los resultados de los estudios previos, lo que se hizo poco después.

Para Viveros Sandoval es preocupante que haya presión gubernamental para iniciar la vacunación cuando los ensayos no están completos “y se pase por alto o subestimen los efectos adversos o peligros que pudiera entrañar una vacuna”. Además, dijo, no se debería iniciar una fase 3 si los resultados de la investigación previa “no se publican en revistas científicas independientes revisadas por pares para asegurar que la vacuna cumple las reglas de seguridad”.

En el mundo, los investigadores advierten que una vacuna sin probar adecuadamente podría causar daño a los participantes o generar falsas espectativas de protección cuando no la hay.

LARGO CAMINO. A diferencia de un medicamento que se administra cuando uno está enfermo, las vacunas están diseñadas para ser aplicadas a las personas sanas por lo que deben cumplir con una estricta regulación que asegure los más altos estándares de seguridad.

“El proceso comienza en el laboratorio de investigación básica, una de las etapas que toma más tiempo ya que se requiere conocer muy bien el virus para identificar cuáles son aquellas partes en las que uno puede basar una vacuna que pueda inducir una inmunidad que eventualmente sea protectora”, dijo a Crónica Carlos Arias, especialista en virus gastrointestinales y respiratorios.

Arias, investigador del Instituto de Biotecnología de la UNAM y Coordinador del Proyecto Nacional Estratégico de Investigación e Incidencia en Virología del CONACyT, explicó que afortunadamente en el caso de esta pandemia había mucha información previa acumulada por los estudios realizados a los coronavirus que causan el SARS y el MERS, enfermedades causadas por virus muy parecidos al SARS-CoV-2. De esta forma ya se conocían blancos potenciales para vacunas como la proteína conocida como spike.

Una vez identificados los “blancos potenciales” es necesario elaborar las vacunas experimentales y proceder a realizar pruebas conocidas como “preclínicas”, donde la nueva vacuna se analiza en el laboratorio y en animales como ratones y primates para ver si produce una respuesta inmune de defensa.

“Lo que aceleró el proceso [preclínico] fueron los adelantos tecnológicos”, añadió Arias. ”El virus se secuenció en pocos días y la información se distribuyó de manera inmediata al resto del mundo a través de direrentes plataformas”.

Además, continuó, a esto se suma el avance que ya tenemos para sintetizar proteínas del virus en diferentes sistemas biológicos así como la experiencia de muchos años que tienen diferentes compañías en la utilización de vectores virales, como los adenovirus, que son uno de los vehículos que están empleando compañías como Astra Zeneca, Cansino Biologics o J&J para elaborar sus vacunas.

Las vacunas con los ensayos preclínicos más prometedores obtienen autorización para probarse en ensayos clínicos con humanos que se dividen en tres fases. Las primeras dos estudian a la vacuna en grupos pequeños de voluntarios sanos (decenas en la fase 1 a cientos en la fase 2) para ver si causa algún daño (seguridad). También se evalúa cuál es la dosis adecuada y si estimulan al sistema inmune (eficacia).

“Ante la urgencia de producir una vacuna se están saltando algunos pasos”, señaló Arias. “Hay varias compañías que están combinando la fase 1 y 2 por ejemplo, y por ello, es muy importante evaluar la seguridad”.

La última fase, conocida como fase 3, compara a la vacuna con un placebo —sustancia que no tiene efecto terapéutico— en decenas de miles de personas y en las condiciones reales de transmisión del virus con el objetivo de saber estadísticamente si la vacuna es capaz de prevenir la infección y qué tan efectiva es. El ensayo mide cuántas personas se infectan en cada grupo. También al ser un ensayo con mucho personas, en una prueba fase 3 es posible detectar efectos secundarios poco frecuentes o muy raros que en las primeras fases, por el número de participantes, no es posible identificar.

Para Viveros Sandoval una de las claves de la fase 3 es el número de personas. “Mientras que en la fase 2 se reclutan voluntarios sanos y regularmente ocurre en un solo país, la fase 3 implica el reclutamiento de miles y muchos países. Además, según se diseñe el protocolo ya no sólo incluye personas sanas”. Para el caso de COVID-19, la investigadora señaló que es importante probar las vacunas experimentales en voluntarios que pertenezcan a grupos en riesgo de desarrollar enfermedad grave por COVID-19. “Una vacuna ideal debería poderse aplicar en estas poblaciones”.

Algunas farmacéuticas ya estudian personas vulnerables. En un ensayo de opinión, la periodista Helen Cooper narra cómo fue invitada a participar en el fase 3 de Moderna por tener un triple riesgo para sufrir COVID-19 grave: es afroamericana, asmática y tiene diabetes tipo 1. Sin embargo, otras poblaciones como los niños aún no han sido considerados señala Rodríguez Álvarez por lo que esta población no estará indicada para usar las primeras vacunas que se produzcan.

“La vacunación pediátrica podría traer importantes beneficios directos e indirectos por lo que es urgente la implementación de ensayos clínicos de Fase II para las vacunas COVID-19”, señalaron Evan Anderson, pediatra del Children’s Healthcare of Atlanta, y sus colegas, en un editorial publicado recientemente.

Con la información obtenida de los ensayos clínicos las agencias gubernamentales pueden decidir “si una vacuna es segura, efectiva y está lista para obtener una licencia”. Sin embargo, el trabajo de supervisión no ha terminado.

Una vez en el mercado, se deben continuar realizando estudios de seguridad de la vacuna (llamados de farmacovigilancia) para identificar cualquier efectos adverso que pudo nos ser identificado durante los estudios fase 3 ya que no siempre es posible incluir a todas las poblaciones en estos ensayos o se trata de eventos tan raros que no son observables incluso en muestras de miles de personas.

Arias señala que para vacunas que utilizan vectores virales que aún no han sido probados en vacunas, como es el caso de muchas de las vacunas que se están desarrollando contra la COVID-19, es muy importante “el seguimiento una vez que se comercializa la vacuna”. En México, la encargada de “proteger a la población contra riesgos a la salud” es la Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios, Cofepris.

PRIMERO LA SEGURIDAD. Todos aquellos que desean realizar un estudio clínico en México deben obtener un registro, explica Rodríguez Álvarez. Para ello, la farmacéutica interesada contacta a un investigador principal en un hospital o una institución académica, donde haya capacidad para reclutar voluntarios para el estudio, para presentar un protocolo conjunto que será evaluado por comités de investigación, bioseguridad y uno de ética avalado por la Comisión Nacional de Bioética y la Cofepris. “El investigador se convierte en el responsable del protocolo ante su institución y el país”, explica.

Este tipo de estudio suele llevarse a cabo en diversos lugares (se les conoce como multicéntricos), por lo que es común que haya varios investigadores responsables.

Completado el proceso de evaluación, en cada entidad participante se somete toda la documentación a la Cofepris para recibir la autorización oficial y comenzar a reclutar participantes. Para el proceso de evaluación la Cofepris cuenta con el apoyo de expertos externos que la asesoran en la toma de decisiones como un Comité de Moléculas Nuevas. También Conacyt cuenta con expertos que están asesorando en la toma de decisiones.

“Yo esperaría que una vez establecidos los sitos donde se llevará a cabo la investigación se haga un anuncio para invitar a participar en el estudio como ocurre en otros ensayos clínicos”, explicó Rodríguez Álvarez.

Además, los protocolos autorizados deben estar en el Registro Nacional de Estudios Clínicos de la Cofepris. Este diario realizó una consulta al Registro Nacional y por ahora sólo hay registrados algunos protocolos para el estudio de tratamientos para COVID-19 pero ninguno aún para la prueba de vacunas.

Los investigadores coinciden en la importancia de la transparencia de un proceso que debe estar lejos de la agenda política y cerca de los expertos y los procesos regulatorios. Por ello, Rodríguez Álvarez espera que la Cofepris abra una ventana de transparencia diciendo qué protocolos hay, dónde se están haciendo, y toda la información sobre el proceso de aprobación.

“Ahora más que nunca necesitamos una Cofepris que resista a los medios, a las agendas políticas, comerciales e incluso a la presión pública”, señala. “Es una prueba de fuego”, concluyó.